Se propuso interpretar la Biblia desde los textos originales con la ayuda de rabinos judíos, lo que desató, en 1506, la ira del Tribunal del Santo Oficio, dirigido por el inquisidor general Diego de Deza. Este fraile dominico de familia conversa era un intransigente en
materia religiosa, tal y como sucedía con frecuencia con muchos cristianos nuevos.
Su enemistad con Nebrija venía de cuando ambos coincidieron en la Universidad de Salamanca: él como catedrático de Teología y Nebrija de Gramática. Entonces, Diego de Deza fue uno de los que llevaron a juicio a un buen amigo de Nebrija, el teólogo Pedro Martínez de Osma, quien se vio obligado a arrepentirse y a abjurar públicamente de sus errores.
Nebrija se salvó de la cárcel gracias al cardenal Cisneros, que sustituyó a Deza de la presidencia del tribunal inquisitorial. Una vez que se quitó de encima la presión del Santo Oficio, Nebrija se casó con Isabel de Solís, una salmantina de familia adinerada con la que tuvo nueve hijos.
Al casarse, la Iglesia le retiró su asignación económica y, como el sueldo de profesor de universidad no le daba para mantener a su familia, abandonó Salamanca.
A partir de entonces, su gran mecenas fue Juan de Zúñiga, el último gran maestre de la Orden Militar de Alcántara, quien lo apoyó económicamente para que pudiera centrarse de lleno en el estudio del latín y del castellano.
Su gran obra, Gramática castellana, fue la primera que se centraba en el estudio de las reglas de una lengua romance y sirvió de modelo para otras gramáticas románicas. Cuando comunicaron a la Corona de Castilla la publicación de esa gramática, la reina Isabel la Católica no le dio importancia. Años después, Nebrija le mandó una carta a la reina en la que afirmaba que el descubrimiento del Nuevo Mundo iba a suponer la necesaria enseñanza del castellano a esos pueblos conquistados: «Con esta obra mía, serán capaces de aprenderlo, tal y como nosotros aprendemos latín a través de la gramática latina», decía. Este gran humanista falleció en 1522, hace ahora cinco siglos.
Cisneros admiraba la lucha de Nebrija por ser reconocido como un gran latinista, un conocimiento que fue fundamental para escribir su Gramática castellana.
Nebrija veía la lengua castellana como un factor unificador de los nuevos territorios que iban conquistando los Reyes Católicos.
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